Leon S. Kennedy DSO-ügynök küldetése, hogy megmentse Dr. Antonio Taylort az emberrablóktól, amikor egy titokzatos nő meghiúsítja az üldözését. Eközben Chris Redfield, a BSAA ügynöke egy zombijárvány kitörése után nyomoz San Franciscóban, ahol a fertőzés okát nem tudják azonosítani. Az egyetlen közös az áldozatokban, hogy mindannyian nemrég jártak az Alcatraz-szigeten. Ezt a nyomot követve Chris és csapata a szigetre indul, ahol egy újabb borzalom várja őket.
