A lány, aki Ritának (Laura Harring) adja ki magát, sokkos állapotban érkezik egy elegáns lakásba Los Angelesben, a Mulholland Drive közelében. A lakás bérlője, a vidékről felköltözött színésznőjelölt, Betty (Naomi Watts) megpróbál segíteni a balesetet szenvedett lánynak felgönygyölíteni az előző éjszaka történéseit. Ekkor tűnik fel a rendező, Adam (Justin Theroux), akinek a maffia nyomására színésznőt kell találnia legújabb filmjéhez.